从1937年德国医生Alfred Wiskott的首次描述，到2025年基因治疗的重大突破

2017年，意大利米兰的圣拉斐尔医院里，4岁的Marco接受了来自父亲的造血干细胞移植。手术室外的走廊上，移植团队采用了当时最先进的αβTCRT-/CD19 B细胞去除技术。五年后，Marco不仅健康存活，更成为足球场上奔跑的追风少年——现代医学创造的奇迹之一。

从1937年德国医生Alfred Wiskott首次描述三个兄弟的"奇特感染综合征"，到2025年欧盟授予中国科金生物基因疗法"孤儿药资格认定"，人类与WAS的较量跨越近一个世纪。这场跨国界、跨学科的医学长征中，无数科学家和临床医生共同谱写了从绝望到希望的史诗篇章。

1. 疾病的发现历程：从历史病例到基因解码

医学史上，有些疾病以其发现者命名，成为穿越时空的学术坐标。1937年，德国儿科医生Alfred Wiskott在慕尼黑大学医院接诊了一个家族：三个男孩相继出现便血、难以控制的湿疹和反复耳部感染。当时，他将其记录为"遗传性淋巴细胞减少性血小板减少症"——一个朴素的描述，却成为后世认知的起点。

临床观察的关键突破

十七年后，美国医生Robert Aldrich重新审视这类病例。他追踪一个荷兰移民家族的12名男性成员，发现其中6人因出血或感染在幼儿期夭折。通过严谨的家系分析，Aldrich首次确认这是一种X染色体连锁的遗传模式，从此医学文献中出现了"Wiskott-Aldrich综合征"的命名。

但真正的突破发生在1994年。人类基因组计划启动初期，Derry博士团队通过定位克隆技术，在X染色体短臂(Xp11.22-11.23)上捕捉到致病基因——一段包含12个外显子、长约9kb的DNA序列。它编码的502个氨基酸蛋白质，被命名为WAS蛋白(WASP)，成为理解疾病的核心钥匙。

WASP在造血细胞中扮演着"细胞骨架建筑师"的角色。从树突状细胞到血小板，它调节着肌动蛋白的多聚化过程，影响着免疫突触的形成和细胞迁移能力。当WASP基因发生突变，这种微妙平衡被打破，引发血小板减少、免疫缺陷和失控的炎症反应。

2. 临床现状与全球挑战：一个疾病的多重面孔

在重庆医科大学附属儿童医院的风湿免疫科病房里，医生们正在抢救一名2月龄的便血婴儿。孩子颈部布满针尖样出血点，既往有湿疹史，姥姥的弟弟在6个月时不明原因死亡——这是典型的WAS家族史线索。类似的场景在全球各地医院反复上演，但表现形式却千差万别：

· 婴幼儿期：皮肤出血点常为首发信号，血小板计数可低至10-50×10⁹/L（正常为150-400×10⁹/L），且血小板体积明显缩小（平均4.5fL vs 正常7.5fL）

· 感染侵袭：从肺炎链球菌肺炎到卡氏肺囊虫感染，再到难以清除的疱疹病毒，感染谱广泛而致命

· 免疫风暴：约40%患儿出现自身免疫病，如自身免疫性溶血、血管炎、IgA肾病

· 肿瘤阴影：10%-20%患者发展为淋巴瘤，尤其EB病毒相关的B细胞淋巴瘤风险显著增高

2023年，重庆医科大学团队发表了一项震撼数据：分析165例WAS患儿后发现，死亡组患儿WAS评分（4.1±0.8）显著高于存活组（3.1±1.2）。95%的死亡患儿经历反复或重症感染，25%发生颅内出血，而未规律使用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)者死亡风险增加2.86倍。这些数字揭示了一个残酷现实：在医疗资源不足地区，WAS仍是高致死性疾病。

3. 治疗革命：从支持治疗到根治策略

生命接力：支持治疗的基石作用

在根治性治疗问世前，医生们只能打一场"生命保卫战"。支持治疗成为延续生命的基石：

· 磺胺甲恶唑预防肺孢子菌

· 阿昔洛韦对抗疱疹病毒

· 每2-3周输注静脉免疫球蛋白(IVIG)

· 血小板输注仅用于活动性出血

但支持治疗终究是"堵漏策略"。重庆的研究数据显示，仅依赖支持治疗的患儿死亡率高达37.5%。医学界迫切需要更彻底的解决方案。

重生之路：造血干细胞移植的进化史

1981年，明尼苏达大学医院完成首例WAS患儿骨髓移植，开启了治愈时代的大门。随着技术进步，造血干细胞移植(HSCT)逐渐成熟：

· 从同胞全相合到单倍体相合亲缘供体

· 降低强度预处理方案

· 移植物净化革命

2025年发布的意大利IPINET研究：71例HSCT患者25年生存率达75%。3岁前接受移植的患儿预后显著优于延迟移植者。

基因治疗：改写生命密码的纳米手术

当患儿缺乏合适供体时，基因治疗带来"自体移植"的革命性选择。与传统HSCT不同，这类疗法采用患者自身的造血干细胞，在体外通过病毒载体导入正常WAS基因。

2015年

第57届美国血液学会年会公布初步研究：4名接受慢病毒载体基因治疗的WAS患儿，在9-24个月随访期内血小板计数回升，严重感染消失。

2025年

中国无锡科金生物宣布其CRISPR3.0精准基因替换技术获得欧盟孤儿药资格认定。它不是简单增补基因，而是原位敲除突变基因并精准插入正常基因。

4. 未来之路：治愈的曙光与挑战

站在2025年的门槛回望，WAS诊疗已走过漫长道路。从绝望的支持治疗到根治性疗法，生存率曲线持续攀升。但挑战依然存在：

>90%

欧美中心生存率

<50%

资源有限地区生存率

100%

新技术5年生存率

希望之光已然显现：

· 国际协作网络：意大利IPINET、亚太免疫缺陷联盟等组织正在建立全球WAS注册系统

· 新型疗法探索：基于分子动力学模拟的变构稳定剂开发

· 新生儿筛查推进：流式细胞术检测WASp表达技术普及

在无锡科金生物的实验室里，科学家们正在调试CRISPR3.0基因编辑系统。当被问及未来愿景时，CEO王海峰博士表示："我们期待实现一次治疗、终身治愈的目标，让全球WAS患儿不再依赖移植供体"。

从1937年Wiskott笔下的三个德国男孩，到今日基因治疗时代的患儿，人类对抗WAS的历程犹如一场跨世纪接力。当医学突破国界，当实验室的发现转化为临床希望，罕见病患者终于从医学地图的边缘走向中心——这不仅是科学的胜利，更是人类共情的凯歌。

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本文基于最新国际医学研究，数据截至2025年7月