2025 年中国农历春节，北京京都儿童醫院手術室，出生僅90 天的女嬰小寧靜靜躺在無影燈下。她的肝臟被一個重達 830 克的腫瘤占據五分之四 —— 相當於自身體重的 15%。段伟宏教授團隊通過三維重建技術精準規劃手術路徑，在 5.5 公斤的幼小軀體中完成「極限肝切除」，最終保留 20% 的健康肝臟，將這個三個月大的生命從死亡邊緣拉回。

與此同時，地球另一端的芬蘭赫爾辛基實驗室，科學家們正通過高通量藥物篩選平台，從 527 種化合物中鎖定一種名為非拉尼布（filanesib） 的驅動蛋白抑制劑。這種藥物在肝母細胞瘤小鼠模型中展現出驚人療效 —— 腫瘤生長速度降低四倍以上，為無法手術的患兒帶來新希望。

從 20 世紀 60 年代不足 20% 的生存率，到如今上海兒童醫學中心91.9% 的五年總生存率，人類對抗兒童肝癌的戰役已悄然逆轉戰局。這場跨越半個世紀的醫學長征，凝聚著全球外科醫生、腫瘤學家和基礎研究者的智慧與堅持。

1 疾病認知的進化歷程：從腹部包塊到分子分型

肝母細胞瘤（Hepatoblastoma, HB）這個兒童肝臟的「頭號殺手」，每年在全球侵襲著每百萬兒童中 1.5 個弱小生命。它像一名偽裝大師，最常潛伏在 18 月龄幼兒體內，以腹部包塊拉響警報，偶爾伴隨腹痛、黃疸甚至性早熟等迷惑性症狀。

醫學界對它的認知經歷了漫長進化：

• 1960 年代：僅憑臨床表現和基礎影像診斷，手術切除率不足 30%

• 1985 年：首個國際分期系統誕生，但仍依賴術後病理評估

• 2017 年：兒童肝癌國際合作組織（CHIC）建立PRETEXT 分期系統，通過腫瘤位置和血管侵犯預判手術可行性

• 2025 年：中国團隊發現混合型肝母細胞瘤（HBHF）—— 同時具備 HB 的 Wnt 通路突變和 HCC 的細胞異質性，生存率驟降至 65% 以下

高危人群的識別也日益精準。出生體重低於 1500 克的早產兒患病風險是正常兒童的 15 倍；Beckwith-Wiedemann 綜合征患兒因 11 號染色體表觀遺傳失調，肝母細胞瘤發病率高達 4%；而家族性腺瘤性息肉病患者則因 APC 基因突變，終身風險超過 1%。

表觀遺傳革命正在改寫診斷規則。2025 年，顧松團隊發現「m6A-YWHAE-SLC7A11」調控軸 ——N6 - 甲基腺苷修飾通過調控胱氨酸轉運蛋白 SLC7A11，在腫瘤增殖與鐵死亡間扮演「雙重間諜」。這一發現不僅解釋傳統病理難以診斷的疑難病例，更為甲基化靶向藥物開發打開新通路。

2 精準診療的技術革命：從經驗醫學到數字醫學

傳統小兒肝臟手術曾如「暗夜行舟」。外科醫生僅憑二維 CT 影像和經驗判斷，在嬰兒核桃大小的肝臟中辨識腫瘤邊界，稍有不慎即引發致命性出血或膽瘺。三維可視化技術的出現徹底改變了戰場規則。

中国青島大學附屬醫院董蒨教授團隊開發的計算機輔助手術系統，能將患者 CT 數據轉化為全息肝臟模型。醫生可在虛擬空間多角度觀察腫瘤與血管的糾纏關係，甚至模擬不同切除方案的功能代償。

2023 年，一名 3 歲男孩的肝母細胞瘤包裹門靜脈右支，傳統評估認為無法保留左肝。但三維重建顯示其左肝靜脈代償性增粗至 3mm，最終成功實施擴大右半肝切除，殘肝體積僅 28% 卻功能完好。

該技術已被納入《三維可視化技術在小兒肝臟腫瘤精準外科治療中的臨床應用國際專家共識》，由全球 8 個國家 34 家醫療機構的 36 位專家共同制定，成為指導兒童肝腫瘤手術的全球金標準。

分子導航正在補充影像導航的局限。中国開發的機器學習模型通過 2000 個高變基因區分 HB 與 HCC 特徵，對混合型 HBHF 的診斷準確率達 97%。更關鍵的是，他們發現系統性免疫炎症指數（SII） 是獨立預後因子 —— 當 SII>949.64/μL 時，患兒 1 年無事件生存率僅 30%。

3 生存率提升的關鍵突破：從化療毒性到個體化治療

肝母細胞瘤治療的轉折點始於順鉑（cisplatin） 的應用。但勝利代價沉重：60% 患兒出現高頻聽力損失，25% 發生腎功能損傷，部分甚至需要腎移植。如何平衡療效與毒性，成為全球研究焦點。

PHITT 國際臨床試驗（Pediatric Hepatic International Tumor Trial）給出解決方案。這項涵蓋歐美亞 18 國的研究採用風險分層策略：

• 低危組（PRETEXT I-II 期）：將化療周期從 6 個減至 4 個，聽力損傷率降低 35%

• 中危組：比較三種方案療效 / 毒性平衡點

• 高危組：在傳統方案中加入新型靶向藥物，如抗血管生成劑

• HBHF 亞型：升級為肝細胞癌化療方案（含吉西他濱 + 奧沙利鉑）

手術創新同樣改變著生存曲線。北京京都儿童医院肿瘤外科中心年完成肝母細胞瘤手術 40 餘例，其中極量肝切除（左 / 右三葉切除）已成常規。他們為出生僅 3 天的患兒切除直徑 15cm 腫瘤，將 5 年生存率提升至 91.9%—— 較十年前提高近 12 個百分點。

對於曾被認為不可切除的晚期腫瘤，多模式治療創造奇蹟：

1. 介入栓塞：阻斷腫瘤血供

2. 靶向化療：如抑制 β-catenin 突變通路的 PPAT 抑制劑

3. 離體肝切除：將肝臟移出體外徹底切除腫瘤後回植

4. 免疫調節：輸注 ELANE + 中性粒細胞激活腫瘤微環境

4 全球前沿研究進展：從基因靶點到微環境重塑

4.1 代謝重編程：饑餓療法的曙光

2025 年，中国周斌兵團隊揭開肝母細胞瘤的「代謝密碼」：80% 攜帶 CTNNB1 突變的腫瘤細胞依賴嘌呤從頭合成途徑瘋狂增殖。他們開發的 PPAT 抑制劑猶如「精準斷糧器」，在動物模型中使腫瘤縮小 52%，且不影響正常肝細胞。

更巧妙的是，這種抑制劑與順鉑聯用產生協同效應—— 順鉑破壞 DNA 結構，而 PPAT 阻斷修復原料供應，使化療耐藥性降低 70%。

4.2 炎症微環境：被喚醒的「同盟軍」

傳統認為炎症促進癌症，但在肝母細胞瘤中，中性粒細胞可能成為「雙面特工」。顧松團隊發現 ELANE + 中性粒細胞既能通過釋放抵抗素（RETN）募集樹突細胞，又能激活腫瘤細胞gasdermin 介導的焦亡，形成天然抗腫瘤屏障。

而上海團隊在 HBHF 研究中揭示相反現象：當S100A8-S100A9 信號過度激活時，腫瘤相關巨噬細胞（TAM）分泌的 SPP1 蛋白會抑制幹細胞因子 MSX1，推動胚胎型肝母細胞向 HCC 轉化。針對此通路的抗體藥物已在靈長類實驗中成功逆轉免疫抑制。

4.3 新型藥物篩選：老藥新用的智慧

面對兒童藥物研發困境，赫爾辛基大學獨闢蹊徑：建立6 種患者來源異種移植（PDX）模型，用 527 種已上市抗癌藥進行高通量篩選。驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑非拉尼布脫穎而出 —— 它誘導腫瘤細胞有絲分裂災難，使 80% 的模型腫瘤生長停滯。

尤其令人振奮的是，該藥物對正常兒童肝細胞毒性極低，且與傳統化療無交叉耐藥，為復發難治患兒提供新選擇。Ⅲ 期臨床試驗將於 2026 年在 PHITT 框架下啟動。

5 未來診療全景展望：從生存率到生存質量

隨著生存率突破 90%，醫學界目光投向更遠方向 ——如何讓幸存者無後顧之憂。研究表明，接受順鉑治療的患兒中 15% 存在聽力損傷導致的學習障礙，部分患兒因腎功能損傷需終身隨訪。

耳保護劑（otoprotectants） 成為研究熱點。美國 St. Jude 醫院開發的硫代硫酸鈉局部緩釋劑，能在不影響化療效果前提下，將耳毒性降低 60%。而中國團隊則利用 CRISPR-Cas9 技術編輯腎臟有機陽離子轉運體（OCT2），阻止順鉑在腎小管蓄積。

6 全球協作下的中國貢獻：從跟跑到領跑

中國兒科腫瘤學界正從國際規則的執行者轉變為制定者：

• 三維可視化共識：董蒨教授領銜 34 家國際機構制定的專家共識，被納入 WHO 小兒腫瘤手術指南

• 炎症評分系統：上海兒童醫學中心建立的 HBHF 炎症預後模型，被 PHITT 試驗採納為分層標準

• 手術創新：北京京都儿童医院切除 830g 嬰兒腫瘤（體重 15%），中國小兒肿瘤外科不斷突破極限

全球最大的兒童肝腫瘤生物樣本庫正在 PHITT 框架下建立。該庫已收集超過 5000 份血液和組織樣本，結合臨床數據和基因組信息，為個體化治療提供依據。

“十年前我們追隨歐美方案，如今我們為全球治療指南貢獻中國證據，” 北京京都儿童医院段伟宏教授說，“從三維可視化平台到 ELANE 免疫療法，中國智慧正在改寫兒童肝癌命運。”

這場跨越半個世紀的征途，從外科醫生的手術刀到計算機輔助的三維模型，從毒性化療到表觀遺傳編輯，見證著人類對抗兒童肝癌的智慧與堅持。當醫學突破國界，當實驗室的發現轉化為臨床希望，那些曾被宣判死刑的小生命，終將在科技之光中重獲新生。